许多人被迫与一种异常侵袭性的血癌急性髓性白血病(AML)作斗争，存活时间不超过5年。

　　唯一的治疗方法——骨髓移植——通常不适合这些病情严重的病人。现在，一个由国际科学家组成的团队在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)杂志上报道了一个长期被忽视的白血病细胞内部机制的一部分，即剪接体，他们在那里发现了一种名为IRAK4的蛋白质的过度活跃形式，这种蛋白质会使细胞陷入致癌的疯狂状态。

　　当他们在实验室测试中针对IRAK4的过度活跃形式，阻断其在AML细胞中的功能，并将患者AML细胞移植到免疫抑制小鼠中，实验治疗导致白血病细胞显著减少。辛辛那提儿童医院医学中心癌症和血液疾病研究所多机构研究的高级研究员Daniel Starczynowski博士说，它还延长了动物模型的存活时间。

　　在这项研究和实验室的其他项目中，Starczynowki及其同事正在测试现有的药物，这些药物可以靶向白血病细胞中过度活跃的IRAK4。他们还在开发一种前瞻性药物，可以更有效地抑制过度活跃的IRAK4，以治疗AML及其前体疾病骨髓增生异常综合征(MDS)。

　　Starczynowski说，随着进一步的临床前研究和开发，研究人员希望在几年内将他们尚未命名的IRAK4抑制剂准备好在AML患者中进行初步临床试验。他说，迫切需要新的治疗方法。

　　“对于这些病人，我们能做的很少。即使是现在正在快速开发的新药，也可能只能再延长6个月的生存期。”“治疗的选择是骨髓移植，但大多数患者都不符合条件。这个领域真的迫切需要一些能帮助这些病人的东西。”

　　据研究人员称，这项研究的发现，包括使用抑制irak4的药物，可能会影响约20%的AML-MDS患者。但他们说，这很重要。现在，他们知道要更仔细地观察细胞核中这个看似模糊的微小分子机器——剪接体——它创造了一种方法来发现遗传编码错误，这些错误为其他同样依赖于过度活跃的IRAK4的AML亚群提供了动力。

　　剪接体的测序

　　虽然肉眼看不见剪接体，但它很重要。在切割和剪接的过程中，剪接体编辑掉不必要的RNA编码片段，称为内含子或外显子。然后，它将RNA松散的末端重新拼接在一起，这样特定的蛋白质就能正确地完成它们的工作。

　　但在AML细胞中，一种名为U2AF1的基因发生突变，导致RNA剪接错误。当U2AF1正常工作时，RNA的正确剪切端被粘在一起。但是，当U2AF1的突变形式产生不正确形成的IRAK4 RNA分子时，它会导致IRAK4蛋白的一个版本具有额外的编码序列，称为IRAK4- l(或长)。它们一起劫持先天免疫系统的分子过程，引发髓系血细胞的肿瘤形成。

　　全球的努力

　　包括第一作者莫莉·史密斯(Molly Smith)在内，他是一名研究生，也是斯塔奇诺夫斯基实验室的成员。这项研究是美国八家机构和英国牛津大学合作进行的。对IRAK4的关注始于五年前，当时辛辛那提儿童癌症生物学家Kakajan Komurov在从事一个单独的研究项目时注意到，每次他分析患者的癌细胞时，他都会看到高水平的IRAK4蛋白和额外的编码序列。

　　在一次偶然的走廊偶遇中，Komurov与Starczynowski分享了他的观察结果，之后他们启动了一个新项目，包括辛辛那提儿童生物信息学家Nathan Salomonis博士、Gaurav Choudhary博士和Amit Verma医学博士，他们来自纽约布朗克斯的阿尔伯特爱因斯坦医学院。

　　来自美国国立卫生研究院(NIH)、辛辛那提大学和圣路易斯华盛顿大学医学系的研究人员也参与了这项研究。

　　通过生物信息学和系统生物学，该团队能够将实验室中白血病模型的生物学测试与基因测序数据的全球分析结合起来。他们还能够分析来自美国国立卫生研究院庞大的癌症基因组图谱的数据，该图谱本质上是与癌症相关的所有基因(以及已知的相关过程)的数字百科全书。

　　由于临床前结果来自细胞系和小鼠模型的实验，研究人员谨慎地强调，他们的发现可能不会在临床上转化为人类患者。尽管如此，研究人员表示，他们已经取得了足够的进展，对于一种几乎没有这种选择的血癌，新的、潜在有效的靶向治疗方法的设计正在顺利进行，这让他们感到鼓舞。

　　该研究在网上发表后，将在此链接中提供。