根据美国癌症协会的数据，预计2019年将有1.1万人死于急性髓性白血病(AML)。癌症从骨髓开始。在那里，突变的基因无法阻止血细胞一次又一次地复制，从而生长出肿瘤。

　　化疗帮助三分之二的病人获得缓解。最近，药物开发人员设计了一种新的攻击方法，旨在针对患者的功能失调基因，回收他们被劫持的细胞，并停止生长。但这种药物开发可能会导致更多的试验错误，并且可能需要数年时间才能从实验室到患者。

　　现在，在《自然化学生物学》杂志上发表的一篇论文中，哈佛大学化学和化学生物学助理教授Brian Liau揭示了为什么某些AML药物只在某些时候起作用。利用他的新技术，Liau和他的团队揭露了更多关于药物-体关系的细节，并在此过程中推翻了之前关于AML药物如何起作用的假设。

　　药体关系

　　为了测试一种新药，开发人员操纵产品的小分子，改变它们，看看这些变化如何影响药物的功效。

　　为了研究AML药物是如何起作用的，Liau团队遵循了相同的过程。但是，就像一个好的调解人一样，他们也找到了故事的另一面:他们想知道，如果我们转而操纵蛋白质目标，会发生什么?

　　“作为化学家，我们有能力制造几乎任何东西，”廖说。“现在，我们有了前所未有的能力，可以系统地直接改变细胞中的蛋白质结构。”

　　对于他们的第一个调解，Liau小组专注于AML的一种特定亚型，其突变的基因导致血细胞所谓的表观遗传状态发生变化。表观遗传变化，即化学标签附着在基因上并开启或关闭它们，是由环境触发因素造成的——你吃什么，你锻炼和睡眠的多少，以及你住在哪里，都会影响你的表观基因组。

　　在AML中，突变的基因足以触发表观遗传变化并重新编程细胞以不受控制地生长。由于酶经常调节基因和它们的人质细胞之间的对话，新的药物针对这些蛋白质，希望扭转它们的故障。对于AML，这种酶靶点被称为LSD1(赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1)。

　　到目前为止，靶向lds1的药物只是有时有效。所以，Liau和他的团队决定找出是什么让这种蛋白质如此光滑。

　　利用弱点

　　蛋白质就像自行车一样，既有必要部分也有非必要部分(或结构域)。没有把手，机器保持移动;没有轮子，它就停了。因此，Liau小组寻找LSD1的“轮子”，一旦拆除，就会停止蛋白质和疾病。

　　为此，该团队使用了一种称为crispr扫描的技术。基因编辑工具CRISPR可以对遗传密码(DNA)进行精确切割。因此，Liau小组使用该工具同时对许多aml相关基因进行系统但随机的切片。

　　然后，当细胞介入修复伤口时，微小的疤痕就会在基因组中形成。这些疤痕产生各种突变基因，突变基因产生突变蛋白。一个突变体失去了车把，另一个失去了踏板，最后，一个失去了轮子。尽管前两种蛋白质失去了一些部分，但它们的癌细胞却存活了下来。但后者是不能动的;增长停止。

　　通过他们的系统方法，Liau团队可以对药物开发人员可以利用的LSD1弱点进行分类。一种精心设计的药物可以像齿轮轮辐中的鹅卵石一样:一种小而有效的阻碍机器的方式。

　　坑坑洼洼

　　一些突变可以增强而不是削弱:蛋白质可能获得一套不受药物影响的新轮子。

　　为了确定哪些突变可能会阻碍药物疗效，Liau小组研究了药物如何与每种突变相互作用(一种称为crispr抑制扫描的技术)。再一次，一些突变体死亡，而另一些则继续恶性生长。开发人员可以利用这些信息来调整他们的药物并破坏蛋白质的新防御。

　　刘说:“也许我在药物上添加了一些东西，比如让它变大或增加一个隆起。”“或者我可以在蛋白质中添加一些东西，比如一个洞。如果这些凹坑相互补充，我们就可以用这种方法梳理出这些信息。”

　　利用crispr抑制扫描，他的团队探索了凸起和空洞如何影响AML突变体LSD1与目前正在开发的治疗癌症的药物之间的关系。他们的发现让他大吃一惊。

　　靶向LSD1的药物会关闭这种蛋白质的酶功能。但是，这种功能对癌症的生长并不像以前认为的那样重要。Liau小组发现，这些药物最终可以切断LSD1和转录因子(GFI1B)之间的通信。

　　尽管这些药物起作用是因为它们(有时)破坏了这两种作用，但Liau小组的新技术表明，LSD1-GFI1B关系对AML的生存至关重要。他们的发现也可以解释为什么某些AML亚型如此严重地依赖于LSD1。有了这些新信息，药物开发人员可以集中精力工作，加快药物开发，并产生更有针对性的治疗方法。

　　接下来，Liau和他的团队计划研究LSD1上的更多凸起和洞，LSD1是蛋白质最暗的角落，以及其他癌症相关蛋白质。据Liau说，以前，“人们不了解或不理解为什么某些癌症对LSD1抑制剂敏感。”现在，他的技术可以揭示新的和更强的敏感性，导致更有效和高效的癌症治疗。