作者:Chinta sidharthanh博士，评论:Lily Ramsey, llm2024年7月12日

　　利用多细胞排列和多能干细胞开发药物发现的体外模型(如类器官和器官芯片)方面的进展有助于规避药物发现中的一些财务和伦理挑战，例如药物损耗相关的损失和动物模型。

　　在最近发表在《今日生物材料》(Materials Today Bio)上的一篇综述中，研究人员研究了芯片上肝脏的发展和应用，以及阻碍其在药物研发中广泛应用的因素。

　　他们还专注于与制药行业的合作研究，这可以强调翻译芯片上肝脏在预测肝脏毒性和药物肝脏清除方面的潜力。

　　研究:肝脏芯片用于药物发现和开发。图片来源:rafmaster /Shutterstock.com

　　肝脏在解毒和药物代谢中起着至关重要的作用，因此开发可靠、高效的体外肝脏模型是药物发现的必要条件。

　　动物模型和人类模型之间酶谱的差异以及肝氧化相关药物失败率高，使得需要合适的体外肝脏模型。

　　与传统的肝细胞培养技术相比，肝脏芯片技术在更长的时间内提高了细胞活力和代谢活性，以及模型模拟血管系统、细胞外基质、动态生理流动和体内条件下发现的细胞多细胞排列的能力。

　　肝脏芯片技术还具有与其他器官芯片系统(如肾脏或肠道芯片)连接的优势，可以全面探索口服药物的药代动力学特征。

　　尽管肝脏芯片平台在药物发现方面为动物模型提供了一个有希望的替代方案，但仍存在与肝毒性和药物清除的可靠预测以及系统在工业应用中的可扩展性相关的挑战，需要解决这些问题以确保成功的工业应用。

　　肝脏芯片通过多种方法复制体内的生理状况。其中之一涉及流体流动及其在肝组织成熟中的作用。

　　动态微流体培养通过改善对流介导的营养转运，增强药物向培养细胞的传递，以及改善由多个器官芯片组成的系统中的器官间通讯来延长细胞存活。

　　此外，施加于芯片上肝脏的剪切应力的增加复制了部分肝切除术后肝脏的情况，其中血流量增加会提高旁分泌信号分子(如肝细胞生长因子)的水平，从而导致肝细胞的增殖。

　　与静态肝细胞培养相比，动态微流体流动也导致肝细胞增殖类似的增加。它显示出功能标记物的增加，如尿素、白蛋白和细胞色素P450酶的产生。

　　肝细胞与非实质细胞(如肝窦内皮细胞、Kupffer细胞和星状细胞)共培养可以改善肝细胞的增殖和成熟，因为这些细胞产生肝细胞生长因子。

　　此外，在芯片上的器官中，利用动态流动诱导血管形成，将血管网络与器官实质结合，也提高了培养细胞的活力和增殖能力。

　　综述中讨论的肝脏清除的一个方面是肝脏芯片在体外到体内外推中的应用，其中实验观察或结果被定量和定性地转置以准确预测体内肝脏清除。

　　传统的培养，如原代人肝细胞培养或肝微粒体，通常对体内肝脏清除率的预测不足三倍，并且不适合用于代谢稳定的化合物，因为代谢活性在短时间内会丧失。

　　肝脏芯片利用生理流动更准确地模拟体内条件，并保持更高水平的代谢活动，为将实验结果外推到体内系统提供了更合适的系统。

　　研究人员还讨论了肝毒性预测和药物性肝损伤(DILI)的各种机制。DILI仍然是药物损耗的主要原因之一，因为动物模型经常不能检测到可能对人类有毒的药物化合物。

　　适用于人类生物系统的检测对于准确预测DILI至关重要，而肝脏芯片是预测由胆汁淤积、线粒体功能障碍和免疫反应引起的肝毒性的一个有希望的选择。

　　芯片上器官技术的快速发展使得芯片上肝脏与人类肝脏复杂的生理机能相结合，从而开发出芯片上的类器官，这可以进一步提高药物清除率和肝毒性预测。

　　肝脏芯片技术的一些主要挑战包括验证标准和指南的不足。此外，与传统方法相比，肝脏芯片技术目前的吞吐量仍然较低。

　　简化操作程序和降低生产成本对于肝芯片技术的广泛工业应用至关重要。

　　综上所述，本综述全面介绍了芯片活体技术的最新进展，以及该技术在将体外研究结果准确外推到体内条件和预测线粒体功能障碍和免疫反应引起的DILI方面的应用。

　　审稿人还详细讨论了肝脏芯片技术在大规模工业应用中需要解决的挑战。