人体细胞中的蛋白质被不同类型的糖广泛修饰，这种现象被称为糖基化。这些修饰极大地增加了蛋白质结构和功能的多样性，影响了蛋白质的折叠方式、行为方式以及它们在细胞中的去向。将于9月22日发表在《生物化学杂志》上的一项新研究表明，一种罕见的糖基化对一种对人类发育和癌症进展至关重要的蛋白质的功能产生了深远的影响。

　　蛋白质糖基化被称为n-链或o -链，这取决于糖是分别附着在含氮位点还是含氧位点上。o链修饰通常涉及将n-乙酰半乳糖胺与氨基酸丝氨酸或苏氨酸结合，称为“黏液型”糖基化，因为它们通常存在于黏液膜中的蛋白质中;与n链糖一起，这些“规范”修饰修饰了数千种不同类型的蛋白质。

　　20多年来，现供职于乔治亚大学的罗伯特·哈尔蒂旺格(Robert Haltiwanger)的研究小组一直在研究一种更为罕见的o链修饰:将葡萄糖或焦糖附着在丝氨酸或苏氨酸上，这种修饰只影响几百种不同类型的蛋白质。其中一种蛋白质是Notch，一种信号受体，对细胞发育和分化至关重要，在白血病、乳腺癌和前列腺癌等癌症中失调。

　　“我们在Notch上发现这些糖的事实很有趣，因为Notch是一个非常重要的分子，”Haltiwanger说。“所以我们很好奇这些糖是如何影响Notch的稳定性和活性的。”

　　负责用葡萄糖和聚焦修饰Notch的酶被称为POFUT1和POGLUT1。由Hideyuki Takeuchi领导的Haltiwanger团队想要确切地知道为什么POFUT1和POGLUT1在细胞中附着葡萄糖并聚焦到Notch上。

　　如果你对一只苍蝇或老鼠进行基因改造，去掉POFUT1或POGLUT1, Haltiwanger说，“你会得到一只死苍蝇或死老鼠。你完全破坏了Notch通路;如果不加糖，Notch就不起作用。这些年来我们做了很多工作:为什么会这样?(糖)在干什么?”

　　Haltiwanger的新工作表明，病灶和葡萄糖修饰作为质量控制标记，允许Notch被运送到其在细胞膜中的最终目的地。当研究人员使用CRISPR/Cas技术在细胞培养中敲除POFUT1或POGLUT1时，细胞表面显示的Notch大大减少。当这两种酶都被敲除时，Notch几乎完全缺失。

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　　使用额外的生化方法，研究人员发现，POFUT1和POGLUT1只有在以特定的方式折叠后才能附着葡萄糖并聚焦到Notch的部分。

　　“这就像是一种认可，”哈尔蒂万格说。“这部分折叠了?”砰，你把焦点放在它上面了。不知何故，它告诉细胞:不要再扰乱它了。别管它。如果不添加糖，(Notch蛋白)就会卡在内质网中，被降解，不会分泌。”

　　了解到这些糖对Notch活性至关重要，使得控制它们的酶POFUT1和POGLUT1成为癌症治疗的潜在目标。根据Notch在特定癌症中是过度活跃还是不足活跃，控制添加到Notch中的糖可以帮助纠正失调。Haltiwanger的团队目前正致力于寻找能够抑制POFUT1和POGLUT1的化合物，从而阻止Notch嵌入细胞膜并发挥其信号功能。他们还试图揭开葡萄糖和聚焦修饰如何协同工作以微调Notch活性的细节。

　　“这样我们就忙不过来了，”哈尔蒂万格说。