长链非编码RNA (lncRNA)的发现极大地改变了人们对癌症等疾病的生物学认识。人类基因组包含大约2万个编码蛋白质的基因——不到总数的2%——但是70%的基因组是由非编码基因的RNA构成的。

　　以三阴性乳腺癌(TNBC)为例，这是一种临床结果较差的侵袭性亚型。针对TNBC难治性的基因组研究主要集中在蛋白质编码基因上，非编码基因的功能在很大程度上仍然未知。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员使用临床指导的遗传筛查方法鉴定了LINP1，一种lncRNA。该lncRNA在三阴性乳腺癌细胞中过表达，受肿瘤抑制因子p53和活化的细胞表面蛋白EGFR调控。LINP1通过在修复机制中充当连接其他两种蛋白质的支架来增强DNA断裂的修复。

　　BRCA1突变与TNBC的高风险相关，TNBC约占所有乳腺癌病例的10%至20%。三阴癌的雌激素和孕激素受体以及细胞表面受体Her2检测均为阴性，因此得名。由于激素不支持生长，癌症不太可能对激素治疗和靶向HER2的药物有反应。

　　由于这些有限的治疗靶点，包括tnbc在内的许多癌症通常采用手术和放射和化疗相结合的治疗方法，从而引起各种类型的DNA损伤。然而，许多TNBC患者对这些联合治疗有耐药性。

　　在宾夕法尼亚大学Basser BRCA中心的支持下，该团队由资深作者张琳医学博士(Harry Fields妇产科副教授)，艾布拉姆森癌症中心主任Chi V. Dang医学博士，第一作者张友友医学博士(妇产科博士后)领导。他们本周在《自然结构与分子生物学》上发表了他们的研究结果。最近的研究，包括宾夕法尼亚大学小组的出版物，已经确定了在癌症中具有肿瘤抑制和致癌活性的lncrna。

　　建设桥梁

　　LINP1连接的两种修复支架蛋白Ku80和DNA- pkcs协调修复DNA双链断裂的非同源末端连接(NHEJ)修复分子。重要的是，研究小组发现阻断LINP1显著增加了肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。

　　修复DNA双链断裂的NHEJ通路是肿瘤细胞对放射治疗和化疗药物产生反应的主要途径之一。肿瘤研究人员已经提出抑制NHEJ通路，以协同dna损伤疗法，以获得更好的tnbc治疗结果。

　　“考虑到LINP1在NHEJ通路中的重要作用，我们的研究表明，这类新的癌症驱动基因——lncRNAs——可能作为癌症的独特治疗靶点和新的生物标志物，”张说。“总的来说，我们的研究为DNA损伤修复途径、长链非编码rna和三阴性乳腺癌提供了新的见解。”