作者：Chinta sidharthandr . / Lily Ramsey， llm2024年11月22日
弥漫性中线胶质瘤（dmg）以H3K27M突变为特征，是一种高度侵袭性的儿童脑癌，主要发生在年轻人和儿童中，生存率较低。
标准治疗，如放疗和细胞毒性化疗，并没有显著的益处，免疫治疗和靶向治疗提供的益处有限，突出了迫切需要新的治疗方法。
在最近发表在《自然》杂志上的一项研究中，来自斯坦福大学的一组科学家研究了嵌合抗原受体（CAR） t细胞疗法的潜力，这种疗法专门设计用于靶向二对话甘脂苷GD2，一种在DMG细胞中大量表达的分子。
研究人员说：评估CAR - T细胞免疫疗法通过静脉和脑室内给药治疗dmg的安全性、可行性和初步疗效。
研究：静脉和颅内GD2-CAR - T细胞治疗H3K27M+弥漫性中线胶质瘤。图片来源：Nemes Laszlo/Shutterstock.com
弥漫性中线胶质瘤，包括弥漫性内在脑桥胶质瘤（dipg），是侵袭性脑肿瘤，主要影响儿童和年轻人。
尽管肿瘤学取得了实质性进展，但dmg的治疗选择仍然有限，生存结果很差。DIPG的中位生存期约为11个月，长期生存率低于1%。
虽然传统疗法能暂时缓解症状，但它们不能显著延长生存率。化疗在改善预后方面几乎没有效果。然而，免疫治疗策略已经成为癌症研究中一个有前途的途径，特别是CAR - t细胞疗法，它重新编程来自患者的免疫细胞以靶向癌症特异性抗原。
此外，最近的研究发现GD2在DMG细胞上均匀表达，可能是CAR - T细胞治疗的潜在可行靶点，临床前研究证明了GD2特异性CAR - T细胞在实验模型中根除肿瘤细胞的有效性。
目前的研究是一项I期临床试验，旨在评估2至30岁h3k27m突变dmg患者完成标准放疗的gd2特异性CAR - t细胞治疗的疗效、耐受性和剂量。
治疗包括两种给药方式——静脉给药和脑室内输注。将患者分为两个剂量水平进行静脉给药，以确定最大耐受剂量。研究中使用的资格标准确保参与者在放射治疗后具有可接受的性能状态和稳定的状态。
GD2特异性CAR - T细胞由患者来源的细胞制造，并经过基因修饰以靶向GD2。研究人员监控了生产过程，以确保高活力和一致的CAR表达。静脉注射后，符合条件的患者接受脑室内输液。
淋巴消耗化疗是一种杀死T细胞为CAR - T细胞治疗做准备的短期化疗，在静脉给药之前，而不是在脑室内输注之前，根据临床或影像学稳定性，每一到三个月重复一次。
研究人员制定了严格的安全方案，以监测潜在的毒性，如细胞因子释放综合征和神经炎症相关的不良反应。此外，先进的影像学和临床评估用于评估肿瘤反应和神经系统改善。
此外，计算肿瘤体积分析和临床改善评分，以提供治疗效果的衡量标准。与此同时，实验室研究监测了血液和脑脊液中的CAR - t细胞持久性、细胞因子谱和肿瘤标志物。
该研究还探讨了减轻神经毒性和优化治疗递送的策略。这包括使用Ommaya导管监测颅内压，并对炎症相关症状进行支持治疗。
该研究发现，gd2特异性CAR - t细胞疗法是治疗h3k27m突变dmg的一种安全且有前景的潜在选择。静脉给予低剂量（DL1）的gd2特异性CAR -t细胞治疗耐受性良好。
相反，较高剂量（DL2）导致3例患者出现细胞因子释放综合征，表明DL1是最大耐受剂量。
此外，在静脉治疗后进行脑室内输注，没有引起剂量限制性毒性，从而建立了gd2特异性CAR - t细胞治疗的安全性和可行性。
值得注意的是，在几例患者中观察到肿瘤体积缩小，其中4例显着减少（52%-100%），1例达到完全缓解，持续时间超过30个月。
此外，在11名接受治疗的患者中，有9名患者的神经功能得到改善，运动功能、感觉缺陷和整体临床状况得到改善。
虽然成像反应与临床改善有很大关系，但研究人员指出，一些患者表现出神经系统的进步，但肿瘤大小没有实质性变化。
同时，血液和脑脊液中t细胞的持久性和活性明显，反复脑室内输注后观察到持续的扩张和肿瘤特异性反应。
此外，生物标志物分析揭示了免疫激活的迹象，例如脑脊液相关治疗反应中细胞因子升高和肿瘤相关遗传标志物降低。
此外，毒性分析强调了可管理的挑战，包括细胞因子释放综合征和肿瘤炎症相关的神经毒性（TIAN）。
细胞因子释放综合征主要与静脉给药有关，而TIAN在早期脑室内输注后更常见，但两种情况均可通过支持治疗解决。没有严重的长期不良反应与治疗有关。
总体而言，该研究报告了gd2特异性CAR - t细胞治疗导致DMG患者的肿瘤消退和临床改善，表明其作为这些侵袭性癌症的可行治疗方法的潜力。
此外，结果显示，静脉和脑室内联合给药可显著减少肿瘤并改善一些患者的神经系统。
虽然毒性是可控的，但研究人员认为需要进一步的研究来优化剂量和给药途径。
这些发现标志着在开发针对儿童和年轻人高危脑肿瘤的有效免疫疗法方面迈出了重要一步。
