在我们的脑细胞中，有一个管状结构的高速公路系统，叫做微管。它们赋予细胞结构，并帮助将营养物质和其他重要物质从神经细胞的一部分运送到另一部分。Tau蛋白是一种重要的蛋白质，通常会与这些微管结合。

　　tau蛋白异常与许多脑部疾病有关，包括阿尔茨海默病。在阿尔茨海默病中，tau蛋白改变了形状，彼此缠结在一起，不再与微管结合。这种异常的tau破坏了神经元和其他脑细胞的功能和相互交流，导致了阿尔茨海默病的一些症状。

　　一些研究表明，降低tau水平可以防止由异常tau引起的经典损伤。尼克·科克伦博士是哈德逊阿尔法生物技术研究所的研究员，他和他的实验室致力于在更深层次上理解tau及其表达，希望能发现出了什么问题，以及如何最好地预防或逆转它。

　　科克伦说:“我们对人类基因组了解得越多，就会发现更多与健康和疾病状态有关的遗传因素。”“编码遗传变异不再是理解遗传学在疾病病理学中的作用的唯一焦点。

　　“被称为顺式调控元件的DNA片段，以及转录因子和其他元件，总的来说，负责打开和关闭基因，对人类疾病有重大影响。深入研究基因调控将使我们更全面地了解基因组变异如何导致疾病风险，使我们能够更好地理解和针对这些疾病所涉及的问题。”

　　在《美国人类遗传学杂志》上发表的一项新研究中，科克兰和他的团队，以及哈德逊alpha的迈尔斯实验室，使用了许多基因组技术来更好地理解MAPT的表达，并确定了有朝一日可能成为治疗目标的新调控区域。

　　“这代表了对MAPT表达的非常深入的分析，”博士后研究员、该研究的第一作者布里·罗杰斯博士说。“我们首先将单细胞水平的基因表达和DNA可及性数据与培养的神经元和脑组织结合起来。一旦我们确定了有趣的潜在调节元件，我们就使用许多正交方法来确认它们调节MAPT的表达。”

　　通过这些详尽的研究，研究小组确定了97个控制MAPT表达的候选调控元件。他们主要集中在非编码的顺式调控元件上，这些元件调节MAPT，有些来自附近，有些来自远处。利用CRISPRi，研究人员证实了被提名的元素是否调节MAPT。

　　罗杰斯说:“这些发现令人兴奋，因为我们发现的许多元素与MAPT相距甚远，这些调控区域内的变异以前与MAPT无关。”“将这些调控元素与MAPT联系起来确实有助于我们了解这些区域变异的潜在后果。”

　　研究小组还在一些MAPT调控元件中发现了有趣的罕见变异，但这些罕见变异似乎起到了保护作用，而不是有害的作用。这些变异存在于没有阿尔茨海默氏症的个体中，而在患有阿尔茨海默氏症的个体中则被耗尽。Cochran和他的团队假设，这些变异会破坏增强因子，从而减少MAPT的表达，防止神经退行性疾病。

　　“重要的是要注意，当涉及到它们对疾病风险的影响时，罕见的遗传变异可能是有害的，也可能是保护的。虽然分析罕见的非编码变异对疾病风险的影响仍处于早期阶段，但这可能是许多发现中的第一个，这类遗传变异将被证明是重要的，”Cochran说。

　　这项研究为更好地理解MAPT周围的遗传变异如何导致疾病风险提供了帮助。通过鉴定与调控区域结合的转录因子，未来的研究可能会揭示阿尔茨海默病和其他tau病的新治疗靶点。

　　更多信息:Brianne B. Rogers等，神经元MAPT表达是通过与顺式调控元件的远程相互作用介导的，American Journal of Human Genetics(2024)。DOI: 10.1016 / j.ajhg.2023.12.015。www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(23)00447-0期刊信息:HudsonAlpha生物技术研究所提供的《美国人类遗传学杂志》引文:研究人员对神经退行性疾病中涉及的一个主要基因进行了深入的表征(2024年1月16日)，检索于2024年1月16日https://medicalxpress.com/news/2024-01-depth-characterization-major-gene-involved.html。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。