每个人的基因组都有数百万个基因变异，但大多数几乎没有影响，这使得临床医生很难根据基因差异做出医学诊断。

　　最近，由麻省总医院(MGH)、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员领导的一个研究小组利用来自成千上万个体的全基因组序列数据的变异模式，确定了基因组中缺乏典型变异的区域，表明它们是在进化和自然选择过程中保守的重要序列。

　　发表在《自然》杂志上的这项研究的作者指出，当这些区域中的一个出现变异时，它更有可能对个人的健康产生影响。

　　“我们试图研究自然选择如何在整个基因组中形成人类遗传变异的模式，特别是在非编码基因组中，这比蛋白质编码区域的特征要少得多，”高级作者Konrad Karczewski博士说，他是MGH医学系分析和转化遗传学部门的助理教授，也是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的准成员。

　　“虽然我们之前的工作评估了2%的基因组编码基因，但我们的新指标扩展到整个基因组，极大地扩展了我们对哪些功能基因组元件可能具有潜在临床意义的变异的认识。”

　　Karczewski和他的同事将来自76156个人类基因组的信息汇总并处理成基因组聚合数据库(gnomAD)，这是一个大型的国际人类基因组参考资源，他们一直在不断扩大和向公众发布。

　　该数据库中的变异一直在帮助世界各地的临床实验室进行罕见疾病的诊断，这次发布极大地扩展了在非编码区域进行诊断的能力。

　　该团队利用这些结果为整个基因组(称为Gnocchi，即单倍不足变异的基因组非编码约束)构建了一个“基因组约束图”。这张图谱显示了基因组的哪些区域是“受限的”，这意味着当该区域发生变异时，它们通常具有太大的破坏性，并通过自然选择从种群中移除。

　　研究小组发现，受限制的区域富含调控元件(控制基因表达)和与复杂的人类疾病和特征有关的变异。

　　科学家们还发现，更受约束的调控元件倾向于调控更受约束的蛋白质编码基因，这反过来表明，研究非编码约束可以帮助识别受约束的基因。

　　Karczewski解释说:“我们预计Gnocchi可以用来优先考虑罕见疾病患者基因组非编码区域发现的遗传变异，这可能为疾病的遗传原因提供线索，并为靶向治疗提供起点。”

　　接下来，重要的是将其他个体的基因组信息添加到这个新开发的数据集中。

　　Karczewski说:“未来对更大、更多样化的人类参考数据集的努力将进一步改善所有人的罕见疾病诊断，并创造更好的动力约束指标，使我们更好地了解人类遗传变异的分布和影响。”

　　更多信息:陈思维等，基于76,156个人类基因组变异的基因组突变约束图谱，Nature(2023)。DOI: 10.1038/s41586-023-06045-0

　　麻省总医院提供

　　引用:大规模的DNA序列资源揭示了自然选择下人类基因组的新区域

　　tion (2023, December 7)检索自https://medicalxpress.com/news/2023-12-large-scale-dna-sequence-resource-reveals.html本文档

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