Zampaloni等人和Pahil等人最近发表在《自然》杂志上的研究描述了一种抑制革兰氏阴性细菌(如不动杆菌)生长的新方法，使用由大环肽组成的抗生素，靶向细菌蛋白桥机制，将脂多糖从细胞质运输到外膜。

　　革兰氏阴性菌不对称外膜双分子层外小叶中的两亲性脂多糖阻断了抗生素的进入，使得革兰氏阴性菌感染的治疗变得困难。此外，细菌中抗生素耐药性的发展，特别是革兰氏阴性细菌，如鲍曼不动杆菌，是一个迅速增加的全球卫生问题，因为抗生素耐药细菌感染在住院和危重病人中变得越来越普遍。

　　脂多糖在细菌细胞的内膜中合成，穿过细胞膜运输，并在外小叶中组装。脂多糖的运输是在LptB2FGC的帮助下进行的，LptB2FGC是内膜上的一个亚复合物，它参与三磷酸腺苷(ATP)的水解和一个蛋白质桥，从内膜提取脂多糖并将其运输到外膜。以该转运复合物为靶点可有效抑制脂多糖的生物合成，使革兰氏阴性菌具有抗菌活性。

　　这两项研究描述了在鲍曼不动杆菌和贝勒不动杆菌中使用靶向LptB2FGC运输机制的大环肽来阻止细菌脂多糖从内膜运输，从而阻止其在外膜上的组装。在Zampaloni等人的研究中，研究小组确定并优化了一类名为拴系大环肽的新型抗生素，这种抗生素可以抑制脂多糖在细菌膜上的转运。他们还选择了一种候选抗生素Zosurabalpin，通过体外实验和动物模型体内试验进行临床试验。

　　该研究使用全细胞表型筛选来测试近45000种大环肽，以对抗感染人类的革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体的各种菌株。此外，使用小鼠模型评估所选择的大环肽是否可以治疗多重耐药和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌菌株引起的感染。此外，基于小鼠模型体内实验的耐受性结果，探讨了两性离子系缚大环肽对提高治疗效力和耐受性的作用。

　　Pahil等人的第二项研究旨在了解Zosurabalpin抑制脂多糖跨膜双分子层提取的分子机制。为此，他们使用低温电子显微镜来确定baylyi的LptB2FGC转运体与三种大环肽(包括Zosurabalpin)结合的结构。该研究还使用点突变体来了解脂多糖结构的修饰是否会影响Zosurabalpin抑制脂多糖运输的功效。

　　通过低温电镜观察LptB2FGC转运体与脂多糖复合物结合的三种大环肽结构，了解Zosurabalpin、RO7196472和RO7075573三种大环肽与脂多糖- LptB2FGC复合物的有效结合。他们还试图了解三种大环肽之间的结构差异导致了结合效果的差异。

　　Zampaloni等人的研究结果表明，由大环肽组成的新型抗生素类能够在体外和体内治疗耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌引起的感染，显示出克服细菌产生的耐药机制的能力。该药还显示对泛耐药不动杆菌菌株有效。血清沉淀法还有助于优化大环肽的理化性质，从而开发出可临床测试的药物Zosurabalpin。

　　在涉及小鼠感染模型的体内研究中，Zosurabalpin显示出良好的安全性和药代动力学特征，包括对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌菌株引起的肺部和肺部感染和败血症的疗效。科学家们相信Zosurabalpin足够有效和安全，可以在人类身上进行测试，并报告说，人类临床试验正在进行中，以开发供人类使用的药物。

　　Pahil等人的研究进一步阐明了Zosurabalpin等大环肽成功抑制脂多糖向外膜转运的分子机制。遗传、生化和结构分析的结合表明，这些大环肽通过识别和结合由脂多糖和LptB2FGC转运体组成的复合结合位点来捕获脂多糖-LptB2FGC转运体复合物。

　　总的来说，这些研究的结果表明，通过体内和体外实验，一类由大环肽组成的新型抗生素已被证明可有效治疗多重耐药和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌菌株引起的感染。

　　此外，该结果为人体临床试验奠定了基础，以检验Zosurabalpin(一种大环肽)治疗人类耐药不动杆菌感染的安全性和有效性。这些抗生素通过捕获脂多糖- lptb2fgc转运体复合物并阻止其将脂多糖输出到外膜来治疗感染。