神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和亨廷顿氏症，是医疗保健领域日益严峻的挑战，影响着全球数百万人。它们的特点是神经功能逐渐下降，表现为一系列衰弱症状。随着我们寿命的延长，神经退行性疾病的发病率随着全球人口的老龄化而增加。

　　许多神经退行性疾病涉及错误折叠蛋白聚集体的积累，这是阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等疾病发生和发展的核心。但是，目前用荧光标签标记错误折叠蛋白的方法阻碍了理解和治疗这些疾病的进展。

　　这些方法在一定程度上是有效的，但它们也改变了蛋白质的生物物理特性，影响了它们与其他蛋白质和细胞成分的相互作用。这使得准确研究大脑中致病蛋白聚集体的复杂性和超微结构组织变得非常困难。

　　现在，来自EPFL的研究人员开发了一种新技术，通过使用深度学习来识别这些聚集体而不改变它们，从而提供了一种非侵入性和高度准确的方法来理解神经退行性疾病发病机制的核心过程，从而绕过了这个问题。

　　这项新技术被称为“神经退行性疾病相关聚集体的无标签识别”(LINA)，由EPFL生命科学与工程学院的Hilal Lashuel和Aleksandra Radenovic小组与代尔夫特理工大学的Kristin Gru?mayer小组共同开发。这项研究现已发表在《自然通讯》杂志上。

　　LINA使用深度学习来分析来自活细胞的透射光图像，这使得它能够在不使用荧光标记的情况下识别蛋白质聚集体。这种方法保留了蛋白质的自然状态，提供了对准确研究至关重要的高保真数据。

　　科学家们在亨廷顿氏病的背景下测试了LINA，亨廷顿氏病是一种由蛋白质亨廷顿蛋白错误折叠引起的神经退行性疾病。他们使用了一种控制良好的生物模型系统，该系统基于过表达突变亨廷顿蛋白的HEK 293细胞。

　　使用定制的多模态多平面显微镜，该团队捕获了超快的4D亮场和荧光图像，并将其转换为定量相位成像(QPI)图像。这是一种成像技术，可以捕捉由样品引起的光相位变化，从而“看到”其物理和光学特性的详细信息，例如厚度和折射率，而无需染色或标记。

　　然后，研究人员使用QPI图像作为训练卷积神经网络的基础，卷积神经网络是一种专门用于处理和分析图像和视频等视觉数据的人工智能。

　　LINA技术在识别由亨廷顿蛋白片段(Httex1)形成的聚集体方面显示出惊人的准确性。这个片段包含了导致亨廷顿舞蹈病的突变位点。

　　Lashuel解释说:“我们小组之前的研究表明，一旦Httex1和其他与神经退行性疾病相关的蛋白质融合到荧光蛋白上，它们形成的聚集体与神经元中天然蛋白质的聚集体非常不同，这意味着我们无法复制和监测疾病过程。”

　　LINA成功地鉴定了标记和未标记蛋白中的Httex1聚集体，证明了它在各种成像条件和细胞系中的多功能性和一致性。

　　研究人员利用人工智能通过活细胞成像监测蛋白质聚集的动态过程，为Httex1聚集体的生长动态提供了新的见解。这一特征对于了解神经退行性疾病的进展至关重要，并可能导致新的治疗靶点的确定。

　　但事实证明，LINA不仅在识别蛋白质聚集体方面有效;它还可以进行不同类型之间的详细比较。了解这些细微的差异和相似之处是至关重要的，因为它揭示了这些蛋白质聚集体如何形成和行为，这对于理解神经退行性疾病的进展至关重要。

　　该研究的第一作者哈立德·易卜拉欣(Khalid Ibrahim)说:“在最简单的形式下，我们的模型提供了一种简单快速的方法，可以从透射光图像中自动发现和分割蛋白质聚集体，这些图像可以是定量相位图像，也可以是最简单的亮场图像。”“这为来自世界各地实验室的用户提供了一种简单、高通量、自动化的技术来检测和分析蛋白质聚集体。”

　　Lashuel说:“我们现在正在努力扩展这种方法的应用，利用这些疾病的新型和经过验证的细胞模型来研究与阿尔茨海默病和帕金森病相关的其他蛋白质的聚集。”“我们的最终目标是能够捕捉到这一过程中的早期事件，这被认为是神经退行性变的主要驱动因素，但大多数现有方法仍然无法实现。这将为筛选抑制蛋白质聚集和毒性的新药铺平道路。”

　　Aleksandra Radenovic补充说:“能够开发新的方法，不仅可以让我们监测蛋白质聚集和病理形成的演变，还可以获得对其特性的定量测量，这可以帮助我们揭开目前被大型荧光蛋白标记物所掩盖的新机制和见解。”

　　更多信息:Khalid A. Ibrahim等人，使用深度学习的蛋白质聚集体无标签识别，Nature Communications(2023)。期刊信息:Nature Communications

　　由洛桑联邦理工学院提供

　　引用:人工智能解锁神经退行性疾病研究的新见解(2023,12月12日)检索自https://medicalxpress.com/news/2023-12-ai-insights-neurodegenerative-disease.html

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