加州大学圣巴巴拉分校的研究人员与哥伦比亚、巴西和德国的研究小组合作，在了解影响哥伦比亚一个大家庭的早发性阿尔茨海默病的遗传形式方面取得了重大进展。通过基因分析和创新技术，他们发现了导致这种疾病的独特突变，并找到了一个家庭成员如何罕见地避免其典型影响的线索。来源:SciTechDaily.com

　　加州大学圣巴巴拉分校的研究人员与他们在哥伦比亚、巴西和德国的国际合作伙伴一道，在了解阿尔茨海默病的潜在机制方面取得了长足进展，特别是在哥伦比亚的一个大家庭中，一种早发性的遗传形式已经折磨了几代人。他们也让我们看到了来自那个家庭的一个女人，她成功地战胜了困难。

　　“几率有多大?”加州大学圣迭戈分校的神经科学家肯尼斯·s·科西克(Kenneth S. Kosik)说，他是发表在《神经元》(Neuron)杂志上的一篇论文的资深作者。“这真是难以置信的意外。”

　　这一切都发生在安蒂奥基亚省Medellín郊区的农村山区社区，在那里，科西克与哥伦比亚神经科学家弗朗西斯科·洛佩拉(Francisco Lopera)合作了几十年，研究这个家庭，这个家庭的成员像时钟一样，在45岁左右开始出现阿尔茨海默氏痴呆症的迹象。基因测试显示，他们每个人的PSEN1基因都携带了一种叫做paisa突变的突变。这种被标记为E280A的突变与神经元之间的粘性斑块的加速发展有关，否则这种斑块可能会在生命后期发展。这些斑块，加上神经元内一种叫做tau的错误折叠结构蛋白的缠结，是阿尔茨海默病的标志。

　　除了他们英勇地愿意与研究人员合作外，这个家族的重要之处在于，他们是世界上已知的患有常染色体显性阿尔茨海默病的最大的亲属，这意味着只需要父母中的一位携带突变基因就可以将其遗传下去。还有其他更小的群体，近至邻近城镇，远至日本和意大利，每个群体都有自己的“私人”突变。

　　“你可以认为阿尔茨海默氏症基本上是两种类型中的一种，”Kosik说。“这比这更复杂，但首先，有些家庭显然是遗传的——如果你有突变，你就会患上这种疾病。还有其他的病例，我们称之为零星的。”他解释说，可能存在遗传风险，生活方式和年龄在零星病例中起着重要作用，但没有完全渗透的遗传联系。

　　“所以问题是，我们能检测出强烈遗传因素的病例和可能涉及其他因素的病例之间的区别吗?”Kosik说。“如果你以两种不同的方式改变你的基因，一种是从受孕时开始的突变，另一种是从你的小风险和生活方式开始的突变，它们是同一组基因还是不同组基因?”

　　事实证明，这是有区别的。利用最先进的单核测序技术，研究人员可以看到哪些基因在单个细胞水平上被激活，项目科学家和主要作者卡米拉·阿尔梅达对患有遗传性阿尔茨海默病的脑细胞的基因进行了测序。这使得研究人员可以将这些序列与没有阿尔茨海默氏症的对照组和散发性阿尔茨海默氏症组的序列进行比较。与此同时，联合主要作者萨拉·埃格尔(Sarah Eger)做了繁重的统计工作，使研究人员能够将数据置于背景中。

　　不完全破坏

　　科西克说:“不同之处在于，如果你有一个导致阿尔茨海默氏症的突变，你会在许多不同类型的细胞中优先激活，比如神经元、星形胶质细胞和其他细胞，这些细胞会开启一个自噬系统，这个系统涉及摄取有害的、错误折叠的、可能导致疾病的蛋白质，并摧毁它们。”他解释说，这意味着身体以某种方式对这些有缺陷的蛋白质发出了警报，并启动了蛋白质破坏系统，这是身体的正常保护功能，尽管补偿反应最终是不成功的。

　　科西克解释说:“这种突变产生了一种不正常的蛋白质，所以细胞会启动其他基因来破坏突变的蛋白质，但这并不完全有效。”在个别情况下，同样的系统被打开，但程度较轻。“那里可能还发生了一些更复杂的事情，我们还没有完全理解，”他说。

　　这些发现暗示，由于常染色体显性病例的遗传过程和模式与散发性病例的遗传过程和模式相当不同，因此针对阿尔茨海默氏症遗传版本的治疗和疗法可能对散发性病例无效，反之亦然。这一点很重要，因为潜在的阿尔茨海默病药物的临床试验已经在哥伦比亚家族等人群中进行了测试。Kosik说:“我想说的是，我们必须谨慎地推断来自哥伦比亚同类的临床试验结果，因为疾病机制有点不同。”

　　罕见的逃亡者

　　还有Aliria Rosa Piedrahita de Villegas，她的家族成员也有同样的突变，她克服了困难，活到了70多岁，没有患上痴呆症，而她的亲戚在60岁之前就会患上痴呆症。尽管有PSEN1 E280A突变，但这位杰出的女性是如何成功摆脱疾病的，这仍然是一个谜，但由于她的家人将她的大脑捐赠给了科学，Kosik和他的团队正在世界各地开展合作，揭示她是如何完成这一壮举的线索。

　　研究人员在检查她的脑组织时发现了一条线索:虽然阿里亚和她的其他家人一样，老年斑也过量产生，但阿尔茨海默病患者额颞叶皮层中伴随斑块的错误折叠的tau蛋白缠结相对较少，从而保持了运动技能和执行功能等功能的完整。

　　Kosik说:“她将这两种疾病分离开来，通过有斑块而不是缠结，她避免了痴呆症。”“它确实向我们指出了这样一个事实，即我们应该更好地研究缠结;人们可以像她一样忍受很多淀粉样斑块，但一旦发生缠结，你就有大麻烦了。”

　　另一个有希望的调查方向是在她的细胞中发现的第二种同样罕见的突变，称为克赖斯特彻奇变异，以它最初发现的新西兰城市命名。这是一种产生脂蛋白的基因突变，称为APOE(载脂蛋白E)，它本身会产生一种蛋白质，在血液中携带脂肪和胆固醇。

　　科西克说:“她有一个基因被激活了，而其他有突变的人，甚至是散发性人群都没有这个基因。”当他们看到它时，都惊呆了。

　　“这个基因被称为LRP1，”Kosik说，并补充说，当他们看到它时，他们感到“困惑和惊讶”，因为在阿尔茨海默病的世界里，LRP1更可能是一个恶棍，在细胞表面编码一个与APOE结合的相同名称的受体，同时也将tau带入细胞。Kosik小组先前的研究表明，在小鼠模型中抑制LRP1也减少了病态tau蛋白被神经元吸收的机会，神经元随后会复制错误折叠的蛋白质，并继续神经变性的过程。

　　“但错的是我们的想法，而不是自然，”Kosik说。“因为事实证明，LRP1在每种细胞类型中都没有增加。”事实上，他们发现只有星形胶质细胞增加，星形细胞具有神经保护功能。“他们所做的可能是摧毁tau，”Kosik解释说。“所以我们现在的假设是，她受到保护的原因是因为多亏了LRP1，她的星形胶质细胞可以吸收更多的tau并破坏它，防止它扩散。”

　　Kosik实验室目前正致力于证明这一假设。

　　参考:作者:Maria Camila Almeida、Sarah J. Eger、Caroline He、Morgane Audouard、Arina Nikitina、Stella M.K. Glasauer、Dasol Han、Barbara Mejía-Cupajita、Juliana Acosta-Uribe、Nelson David Villalba-Moreno、Jessica Lisa Littau、Megan Elcheikhali、Erica Keane Rivera、Daniel Carneiro Carrettiero、Carlos andr

　　Villegas-Lanau、Diego Sepulveda-Falla、Francisco Lopera和Kenneth S. Kosik, 2024年2月27日，《神经元》。DOI: 10.1016 / j.neuron.2024.02.009