加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在2021年7月12日的《自然通讯》在线期刊上描述了一种新方法，该方法利用机器学习来寻找疾病靶点，然后预测药物是否有可能获得FDA的批准。

　　研究结果可能会显著改变研究人员筛选大数据的方式，以找到对患者、制药行业和国家医疗保健系统有重大好处的有意义的信息。

　　“这主要是因为在临床前近亲繁殖模型(如实验室小鼠)中效果完美的药物，在基因或其他方面都是相同的，不能转化为临床中的患者，因为每个个体和他们的疾病都是独特的。正是这种临床中的可变性被认为是任何药物发现项目的致命弱点。”

　　在这项新研究中，Ghosh和他的同事们用加州大学圣地亚哥网络医学研究所(iNetMed)开发的两种新方法取代了临床前药物发现的第一步和最后一步，该研究所联合了几个研究学科来开发新的解决方案，以推进生命科学和技术，增强人类健康。

　　研究人员使用了炎症性肠病(IBD)的疾病模型，这是一种复杂的、多方面的、复发性的自身免疫性疾病，其特征是肠壁炎症。由于IBD会影响所有年龄段的患者，并降低患者的生活质量，因此IBD是药物开发的优先领域，也是一种具有挑战性的疾病，因为没有两名患者的行为相似。

　　第一步，称为目标识别，使用了由iNetMed的计算部门精密计算系统?网络?中心(PreCSN)开发的人工智能(AI)方法。人工智能方法利用疾病发病和发展过程中基因表达的连续变化图谱，帮助建立疾病模型。这种图谱与其他现有模型的不同之处在于，它使用数学精度来识别和提取基因表达模式的所有可能的基本规则，其中许多规则被当前的方法所忽视。

　　基础算法确保所识别的基因表达模式是“不变的”，无论不同的疾病队列。换句话说，PreCSN构建了一个地图，提取适用于所有IBD患者的信息。

　　Ghosh说:“在面对面的比较中，我们证明了这种方法比现有的方法在临床试验中准确预测‘赢家’和‘输家’的优越性。”

　　最后一步是在临床前模型中进行靶标验证，这是在iNetMed的翻译部门HUMANOID Center of Research Excellence?(CoRE)使用IBD患者的活体类器官生物库进行的首次“0”期临床试验。

　　“0”阶段的方法包括测试使用人工智能模型识别的药物在人类疾病类器官模型上的功效——在模拟体外疾病的3D环境中培养的人类细胞。在这种情况下，是受ibd折磨的肠道。

　　“之所以提出‘0期’试验概念，是因为大多数药物在I期和III期之间失败。在进行临床患者之前，' 0阶段'在人类疾病模型中测试功效，其中无效的化合物可以在过程的早期被拒绝，节省数百万美元，“Soumita Das博士说，该研究的共同资深作者，HUMANOID中心主任和加州大学圣地亚哥分校医学院病理学系副教授。

　　该研究的活检组织是在涉及IBD患者的结肠镜检查过程中采集的。这些活组织切片被用作培养类器官的干细胞来源。

　　“有两个主要的惊喜。首先，我们发现，尽管远离肠壁中的免疫细胞和肠壁中的数万亿微生物，这些来自IBD患者的类器官显示出细胞边界破裂的漏肠特征。”达斯说。

　　“其次，人工智能模型识别出的药物不仅修复了受损的屏障，还保护它们免受我们添加到肠道模型中的致病菌的攻击。这些发现表明，这种药物既可以用于急性发作，也可以用于预防这种发作的维持治疗。”

　　研究人员发现，计算方法在不同的IBD患者队列中具有惊人的高准确性，并且与“0期”方法一起，他们开发了一种一流的治疗方法来恢复和保护IBD患者的肠道屏障。

　　“我们的研究表明，对于任何目标，III期临床试验成功的可能性都可以用数学精度来确定，”Debashis Sahoo博士说，他是该研究的共同资深作者，领导PreCSN，同时也是加州大学圣地亚哥分校医学院和加州大学圣地亚哥分校儿科和计算机科学系的副教授。

　　Sahoo说:“我们的方法可以提供预测能力，帮助我们了解疾病的进展，评估药物的潜在益处，并在当前治疗失败时制定如何使用联合疗法的策略。”

　　作者说，接下来的步骤包括测试在培养皿中通过人体0期试验的药物是否可以通过临床3期试验;以及同样的方法是否可以用于其他疾病，从不同类型的癌症、阿尔茨海默病到非酒精性脂肪肝。

　　Ghosh说:“我们的蓝图有可能打破现状，为尚未有良好治疗方案的慢性疾病提供更好的药物。”